《守正中西・创新治血丨学术讲坛》是济南血液病医院倾力打造的高端学术交流平台，每期邀请国内顶尖血液病专家，围绕临床热点、治疗难点及最新进展进行深度分享。内容面向临床医生及患者家属，旨在传递循证、启发思考、促进共进。

本期为第2期，我们有幸邀请到中国人民解放军总医院朱宏丽教授，聚焦“慢性髓性白血病（CML）”治疗中的核心问题——“酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不良反应及全程管理”。朱教授结合国内外最新指南及丰富临床经验，系统梳理了TKI相关血液学、心脑血管、消化、肾脏、肺部及内分泌不良反应的识别、预防与处理策略。

TKI治疗早期最常见的血液学不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。

发生规律

▪ 骨髓抑制高峰：TKI开始治疗后4-6周，血小板减少通常较中性粒细胞减少延迟1-2周。

▪ 发生率：治疗1年后血细胞减少发生率降至1-2%。

▪ 机制：TKI抑制BCR-ABL阳性克隆的同时，也可能抑制正常造血干祖细胞（c-KIT、Src通路）。早期骨髓抑制在一定程度上是疗效的体现，而非单纯的毒性。

处理策略

▪ 治疗前4-6周密切监测血常规。

▪ 对于中重度中性粒细胞减少（ANC<0.5×10⁹/L）或血小板减少（PLT<25×10⁹/L），可考虑暂停TKI或减量，待恢复后重新启用。

▪ 避免不必要地使用羟基脲降细胞。

研究显示，确诊CML后无显著高白细胞瘀滞症时，过早使用羟基脲会增加后续TKI治疗的血液学毒性风险（23%vs11%，P<0.001），且不改善分子学反应。

尼洛替尼和普纳替尼具有较高的血管闭塞事件风险，包括外周动脉闭塞性疾病（PAOD）、缺血性心脏病（IHD）和缺血性脑血管事件（ICVE）。

风险评估

▪ 治疗前应评估踝臂指数（ABI），正常值1.0~1.4，≤0.9提示下肢外周动脉疾病。

▪ 对于有高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史或年龄>65岁的患者，推荐常规筛查ABI或双相超声。

处理策略

▪ 低-中危患者：任何TKI均可使用，但仍需定期监测。

▪ 高危患者：

  ·已有PAOD者，不推荐普纳替尼和尼洛替尼。

  ·一线可选伊马替尼、达沙替尼、氟马替尼或阿思尼布。

▪ 治疗中出现血管事件，应立即换用其他TKI，并启动心血管专科干预。

心电图监测

所有TKI均可延长QTc间期。用药前、用药后7天及剂量增加时应复查心电图。尼洛替尼禁用于长QT综合征或合并使用延长QT间期药物的患者。

肝胆毒性

▪ 转氨酶升高（25-35%），普纳替尼发生率最高；尼洛替尼常引起高胆红素血症，多数为自限性，与UGT1A1基因多态性相关。

▪ 处理：3级肝毒性可减量或换药；4级必须换药。部分伊马替尼所致肝损伤使用糖皮质激素有效。

胃肠道反应

▪ 恶心、腹泻、呕吐常见，达沙替尼胃肠道耐受性较好。

▪ 达沙替尼可引起胃肠道出血（二线治疗发生率17%），血小板<100×10⁹/L时风险更高。

胰腺损伤

▪ 阿思尼布、尼洛替尼可导致无症状性脂肪酶/淀粉酶升高，甚至胰腺炎。

▪ 处理：每月监测脂肪酶、淀粉酶；>2倍正常上限时暂停给药，恢复后减量重启；复发则永久停用。

基于WHO全球药物安全数据库1409例肾脏不良反应报告分析：

▪ 发生率排序：伊马替尼（54%）> 达沙替尼（20%）> 尼洛替尼（13%）

▪ 常见类型：肾功能衰竭、肾病综合征、肾动脉狭窄

▪ 转归：仅不到20%能够完全恢复

风险因素

▪ 基线慢性肾病（CKD）或使用肾毒性药物

▪ 肿瘤溶解综合征（TLS）

▪ 老年、高血压、糖尿病

管理策略

▪ 初诊时评估肾功能，存在风险因素者优先选择肾毒性较低的TKI（如博舒替尼、氟马替尼）。

▪ 使用尼洛替尼时注意预防TLS（低剂量起始，逐渐加量）。

▪ 治疗期间定期监测血清肌酐、尿蛋白，出现肾病综合征及时换药。

胸腔积液

▪ 达沙替尼风险最高（14-39%），与剂量相关，可发生于治疗任何阶段。

▪ 高危因素：高龄、高血压、心脏病、肺部基础疾病。

▪ 处理：轻度可利尿+类固醇；中重度需暂停TKI、胸腔穿刺引流。复发时减量或换用氟马替尼、尼洛替尼。

肺动脉高压（PAH）

▪ 达沙替尼所致PAH发生率约0.45%，可致呼吸困难、晕厥，停药后临床症状可改善，但多数不能完全血流动力学恢复。

高血糖与糖尿病

▪ 尼洛替尼：3-4级高血糖发生率约6%（一线）至12%（二线）。治疗7天后即可出现，中位发生时间21天。

▪ 管理：基线及治疗中监测空腹血糖、糖化血红蛋白。持续>7.0mmol/L或HbA1c>6.5%时，减量/停药并启动降糖治疗。

血脂异常

▪ 尼洛替尼显著升高总胆固醇（22%vs伊马替尼3%），与动脉硬化相关。需定期监测并使用他汀类药物。

甲状腺功能

▪ 达沙替尼、尼洛替尼、伊马替尼均可致甲功紊乱（发生率25-70%），以甲亢多见。

▪ NCCN建议：TKI治疗前检测TSH、FT4，前6个月每4-6周复查一次。

钙磷代谢与骨密度

▪ 长期TKI治疗可致低磷血症、低钙血症，50%成年人骨密度降低。

▪ 监测血钙、磷、维生素D，必要时补充并测定骨密度。

TKI是CML治疗的基石，但安全性与有效性同样重要。

朱宏丽教授强调：

▪ 治疗前全面评估：心、肾、肝、肺、甲状腺、血糖、血脂基线。

▪ 个体化选药：根据患者合并症选择副作用谱最适合的TKI。

▪ 密切监测、及时干预：血液学毒性不一定是剂量问题；血管事件、肾功能损伤需果断换药。

▪ 剂量优化是艺术：从1/2~3/4剂量起始，4周后根据血象调整，避免“重锤猛击”造成不可逆损伤。

济南血液病医院始终秉承“守正中西，创新治血”的理念，在慢粒全程管理中，既依托精准靶向治疗，又融合中医药减毒增效手段，为每一位患者提供个体化、全方位的治疗方案。